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Nature Genetics最新發現:揭示CBF相關急性骨髓性白血病基因圖譜

急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia,AML) 是白血病中非常常見的一種,主要特點是反覆的細胞生成異常,以及發生包括核心結合因子 (core-binding factor,CBF) 在內的重組。

為了更好地解釋核心結合因子相關急性骨髓性白血病 (CBF-AML)的基因圖譜,來自美國聖裘德兒童研究醫院的James R Downing專案小組分析了87例兒童和78例成人患者的樣本,包括85例RUNX1-RUNX1T1和80例CBFB-MYH11 AMLs。對這165例樣本中的17例進行全基因體定序 (whole genome sequencing, WGS),148例進行全外顯子體定序 (whole exome sequencing, WES),以及部分RNA-seq驗證。

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表1. CBF-AML樣本特徵及定序方法

研究者們在66.1%的樣本中發現了NRAS,KIT,FLT3,KRAS,PTPN11的活化突變,或NF1基因的去活化突變,與前人報導一致。此外,RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11 AMLs的突變如圖1所示,RUNX1-RUNX1T1 AMLs在基因DHX15和ZBTB7A中存在回復突變(reverse mutation),以及在表觀調控因子中的突變富集,包括ASXL2基因和黏連蛋白複合物 (cohesion complex)。

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圖1. CBF-AML突變全景圖

除了RCC通路的已知基因突變,研究者們還在CCND2基因(編碼細胞週期調節蛋白D2)中鑑定出回复突變,並且所有的CCND2突變集中在保守的磷酸化作用位點(圖2)蛋白泛素化分解 (ubiquitin-mediated protein degradation)相關。這些CCND2中的突變使細胞週期調節蛋白D2的穩定性增加,而數據分析顯示胞週期調節蛋白D2的穩定性影響著CBF-AML的發生,進而揭示出一條與CBF -AML相關的新的協同通路。
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圖2. CCND2中的突變位點分佈

該研究成果揭示了AML亞型間不同的協同突變頻譜,為解釋CBF-AML的致病機理和腫瘤發展提供了新的思路。

參考文獻
[1] Faber Z J, Chen X, Gedman A L, et al. The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias[J]. Nature Genetics, 2016.


圖爾思生物科技 / 諾禾致源文案

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