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叛變的癌細胞: 誰是逼良為娼的根源禍首?


如果把機體內的正常細胞比作遵紀守法、按章辦事的好公民,很難奢望具備種種超能力的癌細胞能夠是拯救世界的超級英雄。秉承“人多好辦事”的理念,癌細胞最顯著的特徵就是分裂增殖脫離中央管轄。然而由孤軍奮戰的幾個小簍簍發展成為所向披靡的驍勇大軍並非易事,對於進化了億萬年的免疫防護機制可不是能輕易被破解的安全屏障。

要想數量一直保持高速增長勢頭,首先要保證增殖信號通路始終處於亢奮狀態,而信號通路的激活和關閉是促進和抑制兩股力量較量後的結果。

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圖為乳腺癌細胞(來源於網絡,版權屬於原作者)

僅依靠配體-受體結合的激活開啟增殖模式還不夠,正確的打開方式還包括賄賂買通生長抑制因子。正常細胞中抑癌蛋白TP53的作用類似於熔斷保護機制,當細胞遭受損傷時TP53會叫停細胞增殖生長的過程,直到生理指標恢復正常,如果損傷超過細胞能夠承受的能力,甚至會啟動凋亡程序。生長抑制因子TP53離崗失職保證了癌細胞即使罹受超負荷損傷,也仍然傻頭呆腦地奉行指數級增殖的指令。


放開計劃生育不足以建立億萬雄師,如果不控制死亡率,無異於一腳踩油門,一腳踩剎車,因此癌細胞進化出了明目繁多的抗凋亡/壞死機制。


正常細胞之所以分裂次數有限,在於染色體末端稱為端粒的一小段高度重複的DNA序列,細胞複製分裂一次,會失去部分端粒序列,一旦端粒消耗殆盡,細胞便會觸發凋亡開關隨後香消玉殞。“死是一件不必急於求成的事”說的對又不對,因為端粒的縮水並非不可逆的過程,雖然端粒的複制不能由經典的DNA聚合酶催化進行,但是可以由一種特殊的逆轉錄酶——端粒酶完成。後面的故事沒有懸念,一般正常細胞中檢測不到端粒酶的表達,而在癌細胞中端粒酶具有逆天的高活性,保證一輪輪複製分裂後,端粒毫髮無損,笑看風卷雲舒。


癌細胞在擴充壯大軍隊的同時為保證糧草供給,還會在其營寨旁興修運輸通道——血管,一方面保證營養物質的運輸及代謝產物的清除,另一方面也為癌細胞東遊西晃、侵襲其他器官組織提供方便。


稱霸一方無異於畫地為牢,作為有野心宏願的癌細胞怎會止步於此。癌細胞表面E-鈣粘蛋白表達量降低或者功能失活,會降低細胞間或者細胞與基質間粘附能力,沒了拖油瓶的牽制和羈絆,來一場說走就走的旅行誰還攔的住?但是怎麼逃脫免疫細胞的識別、追捕,怎麼適應新的微環境成功定植,說起來又是一段心酸歷程。


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圖為癌細胞具備的六大超能力[1]

突變根據獲得的方式可分為兩種,一種是通過親代間遺傳繼承得到的突變,稱為生殖細胞突變(germline mutation),此種突變存在於個體的每個細胞中。常說的癌症易感性指的就是生殖細胞突變,遺傳背景中的某類突變可能導致錯配修復機制發生缺陷,DNA複製過程中摻入的錯誤鹼基無法通過糾錯機制得以糾正,導致基因突變頻率大大增加,突變落在有害致癌位點的機率也隨之上升,解釋了部分人群為何更易罹患癌症。




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圖為癌細胞增殖破壞正常組織(來源於網絡,版權屬於原作者)

細胞倒戈叛變成為癌細胞,突變是因也是果。癌變的細胞基因組穩定性降低,隨著癌細胞的分裂進化,基因組突變頻率更為頻繁,大片段結構性變異也越演越烈。癌細胞並非我們所想的那樣進化出了一身銅牆鐵壁,相反在癌細胞超能力表面下是外強中乾、身不由己。由於積累了大量有害變異,基因組損傷嚴重,無奈自我保護機制已經關閉,不能停下來休養生息,窮則變,變卻不一定通。


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